Antes de iniciar el tratamiento combinado con dapsona, rifampicina y clofazimina, se ha de descartar deficiencia de glucosa 6-fosfato, tuberculosis concomitante y realizarse una analítica básica con hemograma, función hepática y renal.

Nunca deberá utilizarse la clofazimina en régimen de monoterapia para el tratamiento de la lepra. La terapia multifarmacológica es necesaria para prevenir la emergencia de resistencia al fármaco.

Después de la administración prolongada de altas dosis, la clofazimina puede acumularse en los tejidos, por ejemplo, en la pared del intestino delgado, y precipitar. Se puede desarrollar una enteropatía si los cristales se depositan en la lámina propia de la mucosa yeyunal y nódulos linfáticos mesentéricos, produciendo algunas veces obstrucción intestinal. Si durante el tratamiento se desarrollan síntomas gastrointestinales, la dosis debería reducirse o prolongarse el intervalo entre dosis. Los síntomas pueden remitir lentamente al retirar el fármaco. En el caso de vómitos o diarrea persistentes, el paciente debería ser hospitalizado.

Las cápsulas de clofazimina, por contener butilhidroxitolueno como excipiente puede ser irritante de ojos, piel y mucosas. Asimismo, por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas, pudiendo provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

Dosis diarias superiores a 100 mg de clofazimina deberían darse el menor tiempo posible, máximo 12 meses y solo bajo control médico.

Los enfermos de lepra que padezcan dolores abdominales y diarrea, así como los que tengan una lesión hepática o renal, no deberán tratarse con clofazimina. Si el tratamiento es necesario, estos pacientes deberán mantenerse bajo control médico estrecho.

Los pacientes deben ser advertidos que puede causar coloración de la conjuntiva, fluido lacrimal, sudor, esputo, orina, heces, secreciones nasales, semen, leche, y coloración rojiza a marrón oscura de la piel. Aunque esta coloración de la piel sea reversible, puede tardar algunos meses o años en desaparecer después de finalizar el tratamiento con clofazimina.

La clofazimina puede causar depresión, habiéndose comunicado dos casos de depresión con suicidio.